Memprediksi Afinitas Ikatan Molekuler dengan Boltz-2

Pendahuluan

Penemuan obat dapat memakan waktu 10-15 tahun dan menelan biaya miliaran dolar, dengan tingkat kegagalan yang tinggi di setiap tahap. Kecerdasan buatan berupaya untuk mengurangi waktu dan biaya ini dengan memprediksi struktur dan interaksi molekul secara cepat.

Selama enam tahun terakhir atau lebih, berbagai model telah muncul dalam prediksi struktur biomolekuler. Boltz-2 merupakan kemajuan signifikan di bidang ini dan menonjol karena sejumlah alasan. Dikembangkan oleh para peneliti MIT sebagai model AI sumber terbuka, model ini menunjukkan efektivitas yang nyata dalam memprediksi afinitas pengikatan dan dilengkapi dengan berat, kode inferensi, dan kode pelatihan yang dirilis di bawah lisensi terbuka yang permisif. Berdasarkan fondasi AlphaFold-3 dan Boltz-1, Boltz-2 melampaui sekadar prediksi struktur protein untuk menangani berbagai sistem molekuler yang lebih luas yang penting untuk desain obat.

Berbeda dengan alat sebelumnya yang fokus utamanya pada protein, Boltz-2 dapat memprediksi struktur 3D dari:

  • Protein dan kompleks protein
  • Interaksi protein-ligan (untuk memahami bagaimana obat mengikat targetnya alias Afinitas Ikat)
  • Asam nukleat (DNA/RNA)
  • Molekul kecil dan interaksinya dengan makromolekul biologis

Poin Penting

  • Boltz-2 dari MIT sepenuhnya sumber terbuka dengan bobot, inferensi, dan kode pelatihan di bawah lisensi yang permisif.
  • Boltz-2 unggul dalam memprediksi seberapa kuat obat mengikat targetnya, yang sangat penting untuk efektivitas terapeutik.
  • Model ini melampaui pendahulunya AlphaFold-3 dan Boltz-1 untuk memprediksi struktur protein, interaksi protein-ligan, asam nukleat (DNA/RNA), dan interaksi molekul kecil.
  • Boltz-2 mendekati akurasi Gold-Standard Free-Energy Perturbation (FEP) sambil jauh lebih efisien secara komputasi.
  • Metodologi pelatihan melibatkan penggunaan distilasi dari prediksi AlphaFold-2 dan Boltz-1 yang memiliki tingkat kepercayaan tinggi, ditingkatkan dengan Boltz-steering, yaitu teknik pada saat inferensi yang mengintegrasikan potensi berbasis fisika untuk meningkatkan akurasi.

Afinitas Ikatan

Setiap kemajuan dalam memprediksi afinitas ikatan adalah hal yang besar. Afinitas ikatan merujuk pada kekuatan di mana molekul kecil mengikat protein. Ini adalah faktor kunci dalam menentukan kemampuan obat untuk berinteraksi dengan targetnya dan memberikan efek terapeutik. Saat ini, simulasi atomistik seperti free-energy perturbation (FEP) menawarkan akurasi tertinggi dalam mengukur afinitas ikatan. Namun, tuntutan komputasi dan biaya mereka membuatnya tidak praktis untuk digunakan dalam skala besar. Meskipun ada alternatif yang lebih cepat seperti docking, metode ini kurang presisi untuk prediksi yang dapat diandalkan. Hingga saat ini, belum ada model AI yang mencapai akurasi metode FEP atau uji laboratorium dalam memprediksi afinitas ikatan.

Data

Boltz-2, sebuah model yang dilatih menggunakan data biomolekuler yang beragam, meningkatkan Boltz-1 dengan menggabungkan ansambel dari teknik eksperimental dan komputasi. Dataset pelatihan mencakup struktur dari Protein Data Bank dan trajektori dinamika molekuler, dengan tujuan mengekspos model pada fluktuasi lokal dan ansambel global. Selain itu, teknik distilasi digunakan untuk menambah data pelatihan dan sinyal pengawasan, memanfaatkan prediksi berkepercayaan tinggi dari AlphaFold2 dan Boltz-1.

Arsitektur

Arsitektur Boltz-2 meningkatkan Boltz-1 dan Boltz-1x dengan meningkatkan kemampuan pengendalian dan modul afinitas. Ini memperkenalkan metode, template, dan pengkondisian kontak/saku untuk prediksi yang lebih tepat. Modul afinitas memprediksi kemungkinan pengikatan dan nilai afinitas menggunakan model PairFormer, memanfaatkan interaksi protein-ligan dan intra-ligan.

Bagaimana Boltz-2 dilatih?

Pelatihan Boltz-2 dibagi menjadi tiga fase: pelatihan struktur, kepercayaan diri, dan afinitas. Pelatihan afinitas menggabungkan pra-perhitungan, strategi pengambilan sampel kustom, dan fungsi kerugian yang kuat untuk meningkatkan kemampuan generalisasi dan skalabilitas. Boltz-2 juga digunakan untuk melatih generator molekul, SynFlowNet, untuk menghasilkan molekul kecil dengan skor ikatan tinggi. Alphafold-2 didistilasi untuk memperluas set pelatihan dengan menggunakan prediksi kepercayaan tinggi pada monomer rantai tunggal.

Kinerja

Boltz-2, mengungguli pendahulunya, Boltz-1 dalam prediksi struktur kristal, terutama untuk rantai RNA dan kompleks DNA-protein. Model ini juga menunjukkan kinerja yang kompetitif dibandingkan model lain seperti Chai-1, ProteinX, dan AlphaFold3, terutama dalam prediksi struktur antibodi-antigen dan tantangan Polaris-ASAP. Selain itu, Boltz-2 menunjukkan kemampuan yang lebih baik dalam menangkap dinamika lokal protein dan mendekati akurasi simulasi energi bebas pada tolak ukur publik untuk prediksi afinitas.

Boltz-2 mengungguli metode yang ada dalam tantangan afinitas CASP16 dan uji internal dari Recursion. Ini menunjukkan kinerja yang kuat dalam penyaringan virtual, mencapai presisi rata-rata tinggi dan faktor pengayaan di dataset MF-PCBA. Skalabilitas dan akurasi Boltz-2 menjadikannya alat yang menjanjikan untuk penyaringan virtual skala besar dalam penemuan obat.

Boltz-Steering

Boltz-steering (sebagai bagian dari rilis Boltz-1x) adalah metode pada saat inferensi yang menggabungkan potensi berbasis fisika (juga dikenal sebagai potensi antar atom (IP) atau medan gaya empiris), yang meningkatkan kelayakan fisik tanpa mengorbankan akurasi. Pendekatan ini juga diintegrasikan dalam Boltz-2 untuk menghasilkan Boltz-2x.

Implementasi

Langkah 0: Nyalakan Droplet

Boltz-2 dirancang untuk dijalankan di GPU secara default, meskipun Anda dapat beralih ke CPU menggunakan opsi --accelerator. Namun, perlu diketahui bahwa menjalankan inferensi tanpa GPU akan jauh lebih lambat.

Mulailah dengan menyiapkan Droplet GPU di Linux-Console.net.

Langkah 1: Kloning repositori

Salin dan tempel perintah ini ke terminal Anda satu per satu. Perintah ini mengunduh Boltz-2 dan menginstal dependensi yang diperlukan.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Langkah 2: Siapkan File Masukan Anda

Boltz-2 perlu mengetahui apa yang ingin Anda prediksi. Anda memberi tahu ini menggunakan file YAML (file teks sederhana). Buat file bernama my_protein.yaml. Di dalamnya, Anda akan mencantumkan urutan molekul yang sedang Anda pelajari. Jika Anda tidak yakin bagaimana memformat ini, lihat folder examples/ di dalam direktori boltz.

Secara default, input_path harus mengarah ke file YAML, atau direktori berisi file-file YAML untuk pemrosesan secara batch, yang menjelaskan biomolekul yang ingin Anda modelkan dan properti yang ingin Anda prediksi (misalnya afinitas).
Untuk opsi baris perintah lainnya, silakan lihat dokumentasinya.

boltz predict input_path --use_msa_server

Setelah menjalankan model, hasil yang dihasilkan diatur ke dalam direktori output mengikuti struktur di bawah ini:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Pertanyaan yang Sering Diajukan

Apa itu Boltz-2?

Boltz-2 adalah model AI sumber terbuka yang dikembangkan oleh peneliti MIT yang unggul dalam memprediksi struktur 3D berbagai sistem biomolekuler dan, yang penting, memprediksi afinitas ikatan—kekuatan dengan mana molekul kecil (seperti obat) menempel pada target protein.

Apa perbedaan Boltz-2 dengan pendahulunya seperti AlphaFold-3 atau Boltz-1?

Boltz-2 melampaui prediksi struktur protein untuk menangani berbagai sistem yang lebih luas, termasuk interaksi protein-ligan, asam nukleat (DNA/RNA), dan interaksi molekul kecil. Sistem ini juga menggabungkan teknik pelatihan dan inferensi yang canggih (seperti Boltz-steering) untuk mencapai akurasi hampir setara standar emas dalam prediksi afinitas pengikatan sambil mempertahankan efisiensi komputasi yang tinggi.

Apakah Boltz-2 benar-benar open-source?

Ya. Boltz-2 sepenuhnya open-source, termasuk bobot model, kode inferensi, dan kode pelatihan, semuanya dirilis di bawah lisensi terbuka yang permisif.

Apa itu "Keterikatan Afinitas" dan mengapa prediksinya penting?

Afinitas pengikatan mengacu pada kekuatan interaksi molekuler antara kandidat obat (molekul kecil) dan target biologisnya (protein). Memprediksi hal ini secara akurat merupakan faktor kunci dalam menentukan efektivitas terapeutik obat dan membimbing optimisasi calon obat dalam penemuan obat.

Apa itu akurasi FEP, dan bagaimana Boltz-2 dibandingkan dengannya?

FEP (Free-Energy Perturbation) adalah sebuah kelas metode simulasi atomistik yang dianggap sebagai “standar emas” untuk menghitung afinitas ikatan karena akurasinya yang tinggi. FEP membutuhkan banyak komputasi dan lambat. Boltz-2 mendekati akurasi metode FEP tetapi jauh lebih efisien secara komputasi, sehingga lebih praktis untuk skrining virtual skala besar.

Apa itu 'Boltz-steering'?

Pengendalian Boltz adalah teknik saat inferensi yang diintegrasikan ke dalam Boltz-2 (dan Boltz-1x) yang menggabungkan potensi berbasis fisika (medan gaya empiris). Teknik ini membantu meningkatkan keplausibelan fisik dari struktur dan interaksi yang diprediksi tanpa mengorbankan akurasi.

Apa persyaratan perangkat keras untuk menjalankan Boltz-2?

Boltz-2 dirancang untuk dijalankan di GPU agar kinerjanya optimal. Meskipun menjalankan inferensi di CPU memungkinkan dengan menggunakan opsi --accelerator, kecepatannya jauh lebih lambat.

Di mana saya bisa menemukan kode sumber dan dokumentasinya?

Repositori tersedia di GitHub. Lihat dokumentasi di repositori untuk opsi baris perintah dan petunjuk penggunaan secara rinci.

Pemikiran Akhir

Kami sangat antusias dengan bidang penemuan obat. Boltz-2, sebuah rilis sumber terbuka oleh peneliti MIT, memungkinkan siapa saja untuk bereksperimen dengan simulasi biomolekuler. Dengan mencapai akurasi Free-Energy Perturbation (FEP) yang hampir setara dengan standar emas dalam prediksi afinitas pengikatan - yang merupakan hambatan krusial dalam pengembangan obat, serta menawarkan efisiensi komputasi, Boltz-2 mendorong batasan dari apa yang mungkin dicapai.

Referensi dan Sumber Tambahan

Glosarium istilah | AlphaFold

Boltz-2: Menuju Prediksi Afinitas Ikatan yang Akurat dan Efisien

Boltz-2: Menuju Prediksi Afinitas Ikatan yang Akurat dan Efisien

Gangguan Energi Bebas | Rowan

Metode Energi Bebas Alkimia Modern untuk Penemuan Obat Dijelaskan

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Terima kasih telah belajar bersama Komunitas Linux-Console.net.